- Proteín p53 – aké sú jeho funkcie?
- proteín p53 - mechanizmus účinku
- proteín p53 – genetické mutácie
- proteín p53 - a rakovina
- Proteín p53 - Li-Fraumeni syndróm
Proteín p53 sa bežne nazýva „strážca genómu“ kvôli kľúčovej funkcii, ktorú zohráva pri ochrane našej DNA. Dôsledkom abnormálnej funkcie proteínu p53 v bunke, spôsobenej napríklad genetickými mutáciami, je tvorba rôznych typov novotvarov. Aké ďalšie funkcie hrá proteín p53 v bunke?
Proteín p53tiež známy akoTP53je proteín nachádzajúci sa v bunkovom jadre každej bunky. Proteín p53 sa bežne označuje ako „strážca genómu“, pretože je nevyhnutný pri regulácii opravy DNA a delenia buniek. Proteín p53 objavili v roku 1979 Arnold Levine, William Old a David Lane. Prvé dôkazy o existencii tohto proteínu však naznačovali výsledky experimentov s vírusom SV40. Myši infikované SV40 mali dysregulovaný proteín, ktorý viedol k vzniku rakovinových buniek. Neskôr bol tento proteín konečne identifikovaný ako p53 a teraz je jedným z najviac študovaných proteínov v onkológii. Proteín p53 môže v bunke existovať v niekoľkých izoformách. Celkovo bolo identifikovaných asi 12 ľudských izoforiem proteínu p53, napríklad p53α, p53β, p53γ, ktoré sa líšia štruktúrou.
Proteín p53 – aké sú jeho funkcie?
Proteín p53 sa skladá z rôznych fragmentov nazývaných domény. Každá z domén má presne definované funkcie. Centrálnou časťou je DNA-väzbová doména, ktorá je zodpovedná za sekvenčne špecifickú väzbu proteínu p53.
Je to veľmi dôležité, pretože proteín p53 funguje ako tzv transkripčný faktor, ktorý sa viaže priamo na DNA a riadi expresiu kľúčových bunkových génov, napríklad súvisiacich s opravou DNA alebo programovanou bunkovou smrťou. Iné domény, ako napríklad TAD1 a TAD2, sa nachádzajú na N-konci proteínu p53 a sú zodpovedné za zvýšenie alebo zníženie expresie cieľových génov.
Na rozdiel od toho domény na C-konci p53 môžu interagovať s inými bunkovými proteínmi, ktoré zase môžu regulovať aktivitu samotného p53. Táto štruktúra proteínu p53 mu umožňuje byť „strážcom genómu“ a riadiť množstvo molekulárnych procesov v bunke, ako napríklad:
- aktivácia opravných systémov, keď dôjde k trvalému poškodeniu DNA
- inhibícia bunkového rastu tým, že sa udržiava na kontrolných bodoch G1 / S, počas ktorých dochádza k rozpoznaniu poškodenia. Takto zastavená bunka má viac času na opravu DNA a až po oprave bude pokračovať vo svojom cyklemobil
- iniciácia programovanej bunkovej smrti, t.j. apoptózy, ak sa výsledné poškodenie DNA ukáže ako nemožné
- udržiavanie normálnych procesov starnutia buniek, napr. reakcia na skracovanie telomér
- udržiavanie správneho stavu kmeňových buniek počas celého života človeka
Proteín p53 je klasifikovaný ako nádorový supresor vďaka svojim protirakovinovým funkciám, čo znamená, že reguluje delenie buniek, čím zastavuje rast a delenie rakovinových buniek.
proteín p53 - mechanizmus účinku
Keď je DNA v bunke poškodená faktormi, ako sú toxické látky a ultrafialové lúče zo slnečného žiarenia, proteín p53 „rozhodne“, či bude DNA opravená, alebo či je poškodenie také závažné, že celá bunka by sa mala sama zničiť.
Ak je možné opraviť DNA, proteín p53 aktivuje systémy opravy DNA. Naopak, ak DNA nie je možné opraviť, proteín p53 zabráni ďalšiemu deleniu buniek a spustí apoptózu.
proteín p53 – genetické mutácie
U ľudí je proteín p53 kódovaný génom TP53 na krátkom ramene chromozómu 17. Dedičné alebo somatické (celoživotné) mutácie v géne TP53 môžu spôsobiť stratu kontroly bunkového delenia a neschopnosť vyvolať apoptózu. V dôsledku toho sa poškodenie DNA môže hromadiť v bunkách, čo môže viesť k neoplastickej transformácii.
Viac ako polovica ľudských rakovín rôzneho pôvodu obsahuje mutácie v géne TP53. Na druhej strane dedičné mutácie predisponujú ľudí k neoplastickému syndrómu nazývanému Li-Fraumeni.
Väčšina mutácií v géne kódujúcom proteín p53 sa vyskytuje v centrálnej časti proteínu, čo je doména viažuca DNA. Tieto mutácie primárne menia jednotlivé aminokyseliny v proteíne p53, ktoré mu bránia vo väzbe na DNA.
Šesť najbežnejších mutácií TP53 pri rakovine je R175, G245, R248, R249, R273 a R282. Okrem interferencie s väzbou DNA môžu tieto mutácie poskytnúť p53 nové funkcie a napríklad zvýšiť invazívnosť nádoru a jeho schopnosť metastázovať.
proteín p53 - a rakovina
Genetická analýza mnohých ľudských rakovín odhaľuje základnú úlohu proteínu p53 pri potláčaní rozvoja rakoviny. Somatické mutácie v géne TP53 sa našli aj pri iných typoch rakoviny, ako napríklad:
- lymfiaki
- leukémie
- kolorektálny karcinóm
- rakovina močového mechúra
- rakovina pľúc
- rakovina vaječníkov
- rakovina hrdla
- rakovina mozgu
- rakovina kostí
- rakovina pečene
V niektorýchv prípadoch môžu mutácie v géne kódujúcom proteín p53 naznačovať horšiu prognózu nádoru. Napríklad sa ukázalo, že pri rakovine prsníka s mutáciou génu TP53 majú nádory horšiu prognózu. To znamená, že sú agresívnejšie, odolnejšie voči liečbe niektorými protirakovinovými liekmi a spôsobujú častejšie recidívy.
Okrem toho sa somatické mutácie v géne TP53 nachádzajú takmer v polovici všetkých rakovín pľúc. Rakovinu pľúc možno v zásade rozdeliť do dvoch typov: malobunkový karcinóm pľúc a nemalobunkový karcinóm pľúc na základe veľkosti buniek. Malobunkové karcinómy pľúc takmer vždy nesú mutácie v géne TP53.
Tiež stojí za to vedieť, že niektoré mikroorganizmy, napríklad onkogénne vírusy, môžu ovplyvňovať fungovanie proteínu p53. Proteín E6, kódovaný ľudským papilomavírusom (HPV), sa viaže na proteín p53 a inaktivuje ho, čo vedie k vzniku rakoviny krčka maternice.
Prečítajte si viac: Papilóm môže spôsobiť rakovinu. Čo je to ľudský papilomavírus?
Proteín p53 - Li-Fraumeni syndróm
Hoci sa somatické mutácie v géne TP53 vyskytujú pri mnohých typoch rakoviny, Li-Fraumeniho syndróm sa javí ako jediný rakovinový syndróm spojený s dedičnými mutáciami v tomto géne.
Li-Fraumeniho syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie, pri ktorom dedenie len jednej nefunkčnej kópie génu kódujúceho proteín p53 od svojich rodičov vás predisponuje k množstvu rakoviny v ranej dospelosti (vrátane rakoviny prsníka).
U ľudí so syndrómom Li-Fraumeni bolo popísaných najmenej 140 rôznych mutácií v géne TP53.
- Karcenogenéza alebo rakovina
- Čo je rakovinová mutácia?
- Rakovina a gény. Dedičné novotvary. Skontrolujte, či ste v nebezpečenstve