Pomôžte rozvoju stránky a zdieľajte článok s priateľmi!

Chromozóm Philadelphia vzniká ako výsledok spontánnej mutácie, ktorá sa vyskytuje náhodne. Objav chromozómu Philadelphia bol prvým dôkazom v histórii medicíny, že genetika súvisí so vznikom rakoviny. Čo je chromozóm Philadelphia? Aké choroby môže sprevádzať? Aké sú účinky chromozómu Philadelphia?

Philadelphia chromozómje porucha v organizácii genetického materiálu človeka spojená s predispozíciou k rozvoju rakoviny krvi - leukémií. V roku 1959 dvaja americkí vedci pracujúci vo Philadelphii študovali krvné bunky pacientov trpiacich chronickou myeloidnou leukémiou (CML). Pri vykonávaní svojich experimentov si všimli prítomnosť abnormálne konštruovaných, skrátených chromozómov. Táto odlišnosť, typická pre niektoré hematologické rakoviny, bola neskôr nazvaná Philadelphia chromozóm.

Ako je organizovaný ľudský genetický materiál? Čo sú to chromozómy?

Predtým, než sa budeme zaoberať podrobným popisom chromozómu Philadelphia, stojí za to v krátkosti predstaviť správnu organizáciu ľudského genetického materiálu

Každá bunka v našom tele má genetický kód – dvojvlákno DNA, ktoré obsahuje všetky informácie potrebné pre správny vývoj a činnosť tejto bunky. Nie je ťažké uhádnuť, že množstvo týchto informácií je obrovské, vďaka čomu je reťazec DNA nepredstaviteľne dlhý. DNA v takejto podobe by sa do bunkového jadra nemala šancu zmestiť – preto ju treba špeciálne stlačiť a zabaliť. Takéto pevne skrútené „zväzky“ DNA sa nazývajú chromozómy.

Správne, každá bunka obsahuje sadu 23 párov chromozómov, čo predstavuje celkovo 46 chromozómov. V každom páre je jeden chromozóm zdedený od matky a druhý od otca. Posledný pár chromozómov sa nazýva pohlavné chromozómy – sú to chromozómy XX u žien a chromozómy XY u mužov.

Každý chromozóm má celý rad génov, ktoré sa v závislosti od potrieb organizmu môžu v danom momente aktivovať alebo deaktivovať. To, ktoré gény sú v aktivovanom stave, sa premieta do aktuálnej aktivity bunky – či sa práve množí, či produkuje proteíny, alebo je v pokoji.

ľudská DNA, zabalená v chromozómoch,je v neustálom používaní – neustále kontroluje činnosť bunky. Počas každodenných procesov bunkového jadra môže dôjsť k zmene a poškodeniu DNA. Takéto zmeny v genetickom materiáli sa nazývajú mutácie.

Mutáciemôžu mať rôzne veľkosti a dôsledky. Niektoré mutácie minimálneho rozsahu často nemajú žiadny vplyv na život buniek. Veľké mutácie, ktoré menia štruktúru celých chromozómov, sa nazývajúštrukturálne chromozomálne aberácie .

Bunka má celý rad obranných systémov, ktorých úlohou je neustále odstraňovať vznikajúce mutácie. Bohužiaľ, v dôsledku niektorých faktorov (ako je starnutie alebo faktory prostredia, ako je ionizujúce žiarenie) sa systémy na opravu DNA môžu stať neúčinnými. V takejto situácii sa mutácia stáva trvalou a môže viesť k rozvoju genetického ochorenia.

Čo je to chromozóm Philadelphia?

Chromozóm Philadelphia je príkladom poruchy štruktúry chromozómov. Za jej vznik je zodpovedná vzájomnátranslokácia , t.j. typ mutácie, pri ktorej sa dva chromozómy zlomia a vymieňajú si navzájom fragmenty ramien.

Philadelphia chromozóm sa tvorí, keď sa uskutoční výmena medzi chromozómom 9 a 22. Recipročná translokácia vedie k predĺženiu chromozómu 9 a skráteniu chromozómu 22.

V dôsledku cytogenetického vyšetrenia je prítomnosť chromozómu Philadelphia v bunkách schematicky označená t (9; 22) (q34; q11) - táto skratka znamená výmenu špecifických fragmentov dlhých ramien (q) medzi chromozómy 9 a 22.

Prečo sa tvorí chromozóm Philadelphia?

Hoci je Philadelphia chromozóm genetická porucha, nie je dedičná. Chromozóm Philadelphia je vytvorený ako výsledok spontánnej mutácie, ktorá sa vyskytuje náhodne - nie je známe, prečo sa vyskytuje u niektorých ľudí a nie u iných.

Jediným environmentálnym faktorom, o ktorom sa dokázalo, že je spojený so zvýšeným rizikom tvorby chromozómov Philadelphia (ako aj iných zmien genómu), je vystavenie ionizujúcemu žiareniu.

Philadelphia chromozóm a neoplastické procesy

Teraz, keď vieme, ako sa tvorí chromozóm Philadelphia, stojí za to sa opýtať: aké sú účinky jeho prítomnosti v bunke? Bohužiaľ, nahradenie fragmentov chromozómov, okrem zmeny ich vzhľadu, má oveľa vážnejšie následky.

Tu treba poznamenať, že medzi chromozómami sa prenášajú špecifické fragmenty genetického materiálu. V prípade chromozómu Philadelphia sa gén BCR prenáša z chromozómu 22,do oblasti génu ABL, lokalizovaného na chromozóme 9. Takto vzniká takzvaný fúzny gén, čiže vzniká spojením dvoch génov

Gén ABL patrí do jedinečnej skupiny génov nazývaných protoonkogény. Za normálnych podmienok zostáva jeho funkcia pod neustálym dohľadom – gén je neustále „strážený“, aby sa príliš neaktivoval. Kombinácia génov BCR-ABL spôsobuje stratu tejto kontroly. ABL sa potom stáva onkogénom – teda génom, ktorý vedie k rakovine.

Novovytvorený gén BCR-ABL vedie k nepretržitej produkcii proteínu, ktorý má obrovský vplyv na aktivitu bunky. Tento proteín vedie k nepretržitému, rýchlemu množeniu buniek, ktoré sú mimo akejkoľvek kontroly. Navyše tieto bunky prestanú prirodzene odumierať a stanú sa „nesmrteľnými“.

Tento popis správania buniek spájame s rakovinou. A je to tak správne, pretože chromozóm Philadelphia je jedným z geneticky podmienených mechanizmov rozvoja leukémie.

Vznik leukémie je spojený s nekontrolovaným množením bielych krviniek. Chromozóm Philadelphia, prítomný v prekurzorových bunkách v kostnej dreni, produkuje obrovské množstvo leukocytov, ktoré potom prechádzajú do krvného obehu a môžu napadnúť rôzne orgány.

Najbežnejším typom leukémie spojenej s chromozómom Philadelphia je chronická myeloidná leukémia (CML) – chromozóm Philadelphia sa nachádza u viac ako 90 % pacientov s týmto ochorením.

Samotná prítomnosť chromozómu Philadelphia nie je jediným základom pre kvalifikáciu leukémie ako CML, pretože sa môže vyskytnúť aj pri iných typoch leukémie. Medzi ne patria okrem iného:

  • akútna lymfoblastická leukémia (ALL)
  • (menej často) akútna myeloidná leukémia (AML)
  • leukémie zmiešaného typu

Úloha chromozómu Philadelphia v diagnostike a liečbe leukémií

Objav chromozómu Philadelphia otvoril mnoho možností v diagnostike a terapii leukémií. Diagnóza a klasifikácia typu leukémie je v súčasnosti založená na niekoľkých typoch výskumu:

  • obraz periférnej krvi so sterom
  • a vyšetrenie buniek kostnej drene

Vďaka pokroku v oblasti cytogenetickej diagnostiky (možnosť prezerania buniek pod mikroskopom s veľmi veľkým zväčšením) a molekulárnej diagnostiky (priama analýza DNA) sa v prípade podozrenia na leukémiu filadelfský chromozóm, resp. vykonajú sa testy fúzneho génu BCR-ABL. Potvrdenie ich prítomnosti je základom pre diagnózu chronickej myeloidnej leukémie (CML).

chromozóm Philadelphia, ako bolo uvedenéskôr sa môže vyskytnúť aj pri iných typoch leukémie. Je to potom užitočný faktor pri klasifikácii a ovplyvňovaní výberu terapie – konkrétny typ leukémie je definovaný ako:

  • Ph (Philadelphia) -dodatni
  • alebo Ph-negative

Ak je prítomný chromozóm Philadelphia, pacient je zvyčajne vhodný na cielenú liečbu imatinibom a jeho derivátmi (pozri nižšie).

Okrem prelomu v objave vzťahu chromozómových mutácií so vznikom hematologických rakovín vyústil výskum chromozómu Philadelphia a génu BCR-ABL k vynájdeniu moderných, cielených metód boja proti rakovine terapia.

Vďaka objavu proteínu - produktu génu BCR-ABL, ktorý spôsobuje nepretržité, nekontrolované množenie buniek, boli vyvinuté nové skupiny liečiv. Tento proteín sa nazýva tyrozínkináza a lieky, ktoré inhibujú jeho aktivitu, sa nazývajú inhibítory tyrozínkinázy.

Imatinib bol prvým blokátorom tyrozínkinázy, ktorý bol uvedený na farmaceutický trh. Prelomové bolo použitie tohto lieku v liečbe chronickej myeloidnej leukémie – liek je vysoko účinný a výrazne zlepšuje prognózu pacientov. V súčasnosti je na trhu dostupných viac prípravkov s podobným mechanizmom účinku ako má Imatinib. Používajú sa okrem iného u tých pacientov, u ktorých imatinib neposkytol očakávanú odpoveď

Cytogenetika chromozómu Philadelphia je užitočná aj pri monitorovaní priebehu ochorenia a hodnotení odpovede na liečbu. Zníženie počtu buniek s chromozómom Philadelphia v kostnej dreni naznačuje pozitívnu odpoveď na terapiu.

O autoroviKrzysztof BialaziteŠtudent medicíny na Collegium Medicum v Krakove pomaly vstupuje do sveta neustálych výziev práce lekára. Zaujíma sa najmä o gynekológiu a pôrodníctvo, pediatriu a medicínu životného štýlu. Milovník cudzích jazykov, cestovania a horskej turistiky.

Prečítajte si viac článkov od tohto autora

Pomôžte rozvoju stránky a zdieľajte článok s priateľmi!

Kategórie:

Onkológia