Ešte pred niekoľkými rokmi sa pacienti so spinálnou svalovou atrofiou mohli zúčastniť len klinických testov nových liekov, využívať fyzikálnu terapiu a liečby, ktoré zlepšujú kvalitu života – a čakať, kým niekto konečne vyvinie účinnú terapiu. Dožili sa toho: v poslednej dobe sa dá zastaviť rozvoj SMA, pretože je dostupný liek, ktorý spomaľuje priebeh ochorenia a dáva mnohým pacientom nádej na nezávislosť

Vedci nedávno oznámili, že existuje účinný liek na SMA. História liečby spinálnej svalovej atrofie však nie je dlhá – na toto ochorenie sa už roky hľadá účinný liek.

SMA je jedno zo zriedkavých ochorení, ktoré sa môže objaviť už u dojčiat, no nedá sa zistiť žiadnym ultrazvukovým vyšetrením, ktoré sú nastávajúce mamičky v tehotenstve nariadené. Vo svojej akútnej forme sa prejavuje v prvých týždňoch alebo mesiacoch života.

Rodičia si všimnú, že bábätko, ktoré sa doteraz harmonicky vyvíjalo, sa zrazu začne ľahko unavovať, ťažko saje a dýcha, veľmi potichu plače, či vlastne piští, pretože na nič iné nemá silu. Choroba sa vyvíja aj u starších detí, ako aj u dospievajúcich a dospelých (a čím neskôr sa prvé príznaky objavia, tým je zvyčajne miernejšia).

Pacienti so spinálnou svalovou atrofiou postupne strácajú schopnosť ovládať svoje telo, pretože ich svaly sú čoraz slabšie. Väčšina z nich je po určitom čase pripútaná na invalidný vozík a potrebuje pomoc pri každej, aj tej najjednoduchšej činnosti.

Všetky tieto symptómy sú spôsobené nedostatočnou produkciou proteínu SMN (zodpovedného za správne fungovanie motorických neurónov), ku ktorému dochádza v dôsledku chyby v géne SMN1 umiestnenom na 5. chromozóme. Keď tohto proteínu nie je dostatok, neuróny odumierajú a svaly začínajú atrofovať, čo vedie k čiastočnej alebo dokonca úplnej paralýze.

V Poľsku má jeden z 35 ľudí mutáciu v géne zodpovednom za kódovanie proteínu SMN. Ak ho majú obaja rodičia, riziko, že dieťa bude mať SMA, je 25 percent. Odhaduje sa, že každý rok sa v našej krajine narodí 40 detí so spinálnou svalovou atrofiou.

Pohodlie života pre pacientov s SMA

Príznaky spinálnej svalovej atrofie sú známe už po stáročia a prvý oficiálny popis choroby, ktorú medicína pozná, sa datuje do roku 1891 - vtedyRakúsky neurológ Guido Werdnig opísal jej dojčenskú formu. Keďže podobný popis takmer súčasne napísal iný neurológ, Nemec Johann Hoffmann, táto forma SMA sa označuje aj ako Werdnig-Hoffmannov syndróm.

Mnoho rokov neexistovala účinná liečba. S cieľom poskytnúť pacientom komfort života a pri niektorých formách ochorenia aj predĺžiť dobu relatívnej nezávislosti bola zavedená symptomatická liečba: fyzikálna liečba, ortopedická liečba a podpora dýchania. Pokiaľ pacient chodil, cieľom terapie bolo predĺžiť tento stav čo najdlhšie, zlepšiť – každodennou individuálnou rehabilitáciou – svalovú silu, výkonnosť dýchania – a predchádzať kĺbovým kontraktúram

Veľa však záviselo od stavu pacienta a od stupňa jeho invalidity. V prípade ľudí, ktorých choroba bola úplne imobilizovaná, sa vyvinulo úsilie, aby sa zabránilo rozvoju skoliózy, kontraktúr a respiračného zlyhania.

Ťažkosti pri liečbe SMA

Genetický základ SMA bol popísaný v roku 2005 a odvtedy sú práce na liekoch, ktoré by dokázali zvrátiť deficit proteínu SMN, v plnom prúde. Na liečbu spinálnej svalovej atrofie sa vyskúšalo niekoľko látok, a to ako tých, ktoré sú určené na opravu "chybného" génu, tak tých, ktoré by zvýšili množstvo proteínu SMN.

Experimentovalo sa s chemikáliami, ktoré zvýšili aktivitu génu SMN2 (dvojitý gén SMN1, ktorý produkuje aj proteín SMN, ale v nedostatočnom množstve) - rastový hormón, prolaktín, lieky používané na liečbu rakoviny alebo lieky z kl. inhibítorov históndeacetylázy sú len niektoré z nich.

Vedci sa zamerali aj na prírodné polyfenoly (kurkumín, resveratol), aminoglykozidy a látky, ktoré pomohli v podobných prípadoch u zvierat – butyrát sodný a fenylbutyrát sodný. Pred chvíľou sa zistilo, že niektorým pacientom pomáha kyselina valproová v kombinácii s l-karnitínom: žiaľ, ukázalo sa, že vo väčšine prípadov ani táto látka nemá žiadny účinok.

Tiež existovala určitá nádej, že TRH zabráni smrti neurónov a látka, ktorá sa úspešne používa na liečbu amyotrofickej laterálnej sklerózy – aj tieto sa ukázali ako sterilné, rovnako ako indukované kmeňové bunky.

Nové perspektívy v liečbe SMA

Takmer 120 rokov po prvom opísaní choroby sa v tuneli objavilo svetlo: vedci sa začali pýtať, či je možné upraviť zostavu génu SMN2 tak, aby kódoval viac SMN proteín. Počas výskumu sa zistilo, že množstvo takýchto vlastností málátky vrátane aminoglykozidov a antibiotík zo skupiny tetracyklínov

V roku 2008 sa ukázalo, že gén SMN2 je možné modifikovať syntetickými oligonukleotidmi. O päť rokov neskôr sa začali klinické skúšky prvej liečivej látky obsahujúcej syntetické nukleotidy, čo vzbudilo veľké nádeje odborníkov.

Čoskoro boli skúmané aj ďalšie molekuly: branaplam (zvýšenie hladiny proteínu SMN úpravou zostavy pre-mRNA génu SMN2, RG7800 (ktorá modifikovala zostavenie génu SMN2 tak, že že sa vytvorili významné množstvá chýbajúceho proteínu SMN) a látka zvaná risdiplam, ktorá významne zvýšila množstvo proteínu SMN vo všetkých tkanivách.

V súčasnosti je branaplam stále vo fáze výskumu, pričom výsledky výskumu risdiplamu sú natoľko sľubné, že výrobca tejto látky požiadal o schválenie v USA na liečbu všetkých foriem SMA. Vo fáze klinického skúšania však existujú dve molekuly, ktoré posilňujú svaly pacientov s SMA: reldesemtiv a SRK-015.

Úspech v liečbe SMA

23. december 2016 je prelomovým dátumom v liečbe SMA: v tento deň dostal výrobca lieku na báze syntetických nukleotidov súhlas od Amerického úradu pre potraviny a liečivá (FDA) na zavedenie tejto látky na liečbu všetky formy tejto choroby v USA a krajinách, ktoré priamo spĺňajú rozhodnutia FDA.

Dňa 30. decembra 2022 vydala Európska komisia podobné rozhodnutie, ktoré umožňuje týmto liekom liečiť všetky formy SMA v krajinách EÚ. Prvý poľský pacient bol zaradený do liekového programu 27. februára 2022. V súčasnosti, ako zdôraznil prof. dr hab. Mariou Mazurkiewicz-Bełdzińskou, primárkou Kliniky vývojovej neurológie Lekárskej univerzity v Gdansku, liečba zahŕňa všetkých poľských pacientov so SMA bez ohľadu na ich vek a typ ochorenia.

Čo vieme o tejto droge? Je to oligonukleotid, syntetický fragment DNA. Molekula tejto látky je taká veľká, že neprechádza hematoencefalickou bariérou, preto sa liek musí podávať priamo do cerebrospinálneho moku obklopujúceho miechu – len tento spôsob aplikácie mu umožňuje dostať sa k motorickým neurónom, ktoré sú súčasťou miechy.

Po podaní prenikne do bunkového jadra motorických neurónov a modifikuje zostavenie génu SMN2 tak, že začne kódovať viac ako predtým proteín SMN, čím „prevezme“ funkciu génu SMN1 . Terapia v kombinácii s každodennou rehabilitáciou spomaľuje progresiu ochorenia a zlepšuje zdravotný stav mnohých pacientov. Ale nie všetci: ako hovorí prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, liek nie je schopný obnoviť výkonnosť tých ľudí, ktorých nervový systém je poškodený v dôsledku progresie SMA a ktorí nie sú schopní samostatne pohybovať svalmi.

Podávanie lieku, keď je pacient ešte relatívne fit, a teda na začiatku ochorenia, umožňuje modulovať poškodený gén do takej miery, aby sa zabránilo ďalším degeneratívnym zmenám.

Podaním lieku dojčatám pred objavením sa prvých príznakov môžete zabrániť aj rozvoju najťažšej formy ochorenia - SMA01. Potvrdila to štúdia NURTURE realizovaná od roku 2015, do ktorej boli zaradení novorodenci s geneticky dokázanou spinálnou svalovou atrofiou, u ktorých sa ešte neprejavili symptómy ochorenia – každé z 25 detí na začiatku liečby dokáže sedieť bez opory a 22 z nich je schopných chodiť samostatne..

Väčšina z týchto detí nadobudla tieto zručnosti v rovnakom čase ako zdravé deti. Lekári aj rodičia detí so SMA preto teraz predpokladajú, že všetci novorodenci podstúpia skríning na SMA, vďaka ktorému by choré deti mohli dostať liek už v prvom týždni života.

Génová terapia pre SMA

Od mája 2022 je liečivá látka na génovú terapiu u detí do 2 rokov dostupná aj v USA. Táto látka obsahuje vírusy z rodiny scAAV9 - po podaní prenikajú do buniek motorických neurónov, pričom do jadra prenášajú syntetickú sekvenciu DNA zodpovedajúcu génu SMN1. Kódovanie chýbajúceho proteínu SMN začína takmer okamžite a jeho hladina sa v priebehu nasledujúcich dní výrazne zvyšuje – preto je tento liek obzvlášť účinný pri liečbe dojčiat, pretože u nich sa ochorenie rozvinie najrýchlejšie. Liek sa môže podať len raz, pretože po jeho aplikácii si telo vytvorí voči vírusu trvalú imunitu. Nemôžu ho užívať ľudia imúnni voči tomuto vírusu (odhady ukazujú, že až 50 % dospelých má imunitu). V súčasnosti sa liek podáva intravenózne a výrobca pracuje na forme podávanej lumbálnou punkciou a proces schvaľovania lieku prebieha aj v Európskej únii

Kategórie:

Genetické choroby