Faktory nekrózy nádorov sú prozápalové cytokíny. To znamená, že ide o bielkoviny, ktoré spôsobujú zápal. Boli rozpoznané dva typy týchto cytokínov: TNF-alfa a TNF-beta. Názvy týchto proteínov sú skratkou tumor necrosis factor, čo znamená tumor necrosis factor. Ako fungujú faktory nekrózy nádorov? Ako sa inhibítory TNF-alfa používajú na liečbu chorôb?

Faktory nekrózy nádorovsú zodpovedné za aktiváciu procesu plánovanej samovražednej bunkovej smrti, čiže apoptózy. Ide o mechanizmus, ktorý chráni telo pred nadmerným množením geneticky zmutovaných buniek. Keď proces apoptózy zlyhá, nastáva karcinogenéza. Proapoptotické schopnostiTNF-alfanašli klinické uplatnenie v protirakovinovej terapii.

Užívanie tohto lieku je bohužiaľ spojené so závažnými vedľajšími účinkami. TNF-alfa sa len zriedkavo podáva lokálne do oblasti nádoru.

Inhibítory TNF , ktoré sa bežne používajú pri liečbe autoimunitných ochorení pre svoje imunosupresívne a imunomodulačné účinky, majú oveľa širší terapeutický potenciál

Čo je apoptóza?

Apoptóza hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní rovnováhy procesov tvorby a odumierania buniek v ľudskom tele. Patologickým javom vyplývajúcim z inhibície plánovanej bunkovej smrti je tvorba novotvarov. Jedným z mechanizmov vyvolávajúcich apoptózu je aktivácia receptorov umiestnených v bunkovej membráne. Tieto membránové štruktúry sa nazývajú domény smrti. K ich aktivácii dochádza okrem iného po pripojení vhodnej signálnej molekuly, napríklad TNF-alfa.

Keď je apoptóza iniciovaná v dôsledku stimulácie receptorov aktivačnou látkou, veľmi rýchlo nasleduje výkonná fáza. Príslušné enzýmy rozkladajú stavebné kamene bielkovín v bunke. DNA v jadre je kondenzovaná a potom rozrezaná na kúsky. Nakoniec sa celá bunka fragmentovala na apopototické telá, ktoré sú pohltené imunitnými vyživovacími bunkami. Vylučovaný TNF-alfa má schopnosť priťahovať neutrofily a stimulovať fagocytózu. To je dôležité pri odstraňovaní buniek, ktoré zostali z bunkyapoptotický.

Vďaka procesu apoptózy bunkové enzýmy neprenikajú a zdravé tkanivá sa nepoškodzujú pri deštrukcii zmutovanej bunky

Ako fungujú faktory nekrózy nádorov?

Faktory nekrózy nádorov sú produkované bunkami imunitného systému, najmä monocytmi a makrofágmi. Uvoľňovanie TNF je stimulované takými stimulmi ako:

  • endotoxíny
  • rakovinové bunky
  • bakteriálne toxíny
  • parazity
  • vírusy
  • niektoré lieky

Primárnou úlohou TNF je regulovať aktivitu imunitných buniek. TNF, čo je endogénna, teda prozápalová látka produkovaná telom. Má schopnosť vyvolať horúčku, zápal a brzdiť proces tvorby rakoviny. Podieľa sa aj na blokovaní vírusovej replikácie a vytváraní imunitnej odpovede vo forme sepsy.

Štúdie ukazujú, že deregulácia produkcie TNF sa podieľa na vzniku mnohých chorôb. To zahŕňa Alzheimerovu chorobu, rakovinu, veľkú depresiu, psoriázu a zápalové ochorenie čriev (IBD).

Ako TNF-alfa ovplyvňuje neoplastické zmeny?

Faktory nekrózy nádorov majú dvojaký charakter, ktorý je opačný ako karcinogenéza. To znamená, že v závislosti od dávky môžu mať protirakovinové vlastnosti alebo stimulovať tvorbu metastáz.

Nízke hladiny TNF stimulujú rast nádorovej hmoty. Pod jeho vplyvom je inhibovaná apoptóza mutantných buniek, zatiaľ čo zdravé bunky obklopujúce neoplastickú léziu sú ovplyvnené. Choré bunky zároveň vo väčšej miere adherujú na cievny endotel. To vedie k ich blúdeniu cievami, čo má za následok rozšírenie neoplastických zmien po celom tele. Hladiny TNF-alfa stúpajú s rozvojom niektorých druhov rakoviny. Vysoká hladina tejto látky v krvi nepriaznivo ukazuje zosilnenie chorobných procesov. Preto sa v diagnostike používa meranie TNF-alfa

Vysoké koncentrácie TNF-alfa vyvolávajú hemoragickú nekrózu solídnych nádorov. Táto látka spôsobuje poškodenie endotelu krvných ciev nádoru. Inhibuje tiež rast, množenie a funkciu buniek, chorých aj zdravých. Táto skutočnosť vyplýva okrem iného z vysokej toxicity TNF-alfa používaného ako protirakovinové liečivo

Odkiaľ pochádza duálny mechanizmus účinku TNF-alfa?

Tieto dva opačné účinky faktora nekrózy nádorov sú spôsobené reakciou závislou na dávke, že látka stimuluje receptory smrti. Po ich aktivácii sú možné dve cesty vývoja situácie v bunke. Jednou z nich je aktiváciaprocesy na obranu bunky pred smrťou. To vedie k syntéze širokej škály proteínov zapojených do prežitia a množenia buniek.

Druhou možnou reakciou je spustenie apoptotickej dráhy. Vďaka nej sa zastaví množenie a diferenciácia rakovinových buniek. Avšak bunková smrť indukovaná TNF hrá menšiu úlohu v porovnaní s jeho prevažnou úlohou pri zápale. Nádorový nekrotický faktor aktivuje bunky imunitného systému. Zvyšuje vstrebávanie neutrofilov a stimuluje množenie a špecializáciu T a B lymfocytov. Pomáha tak aktívne odstraňovať neoplastické zmeny.

Aké sú príznaky zvýšenia hladín TNF v tele?

Lokálne zvýšenie koncentrácie TNF spôsobuje hlavné príznaky zápalu:

  • zvýšená teplota
  • opuch
  • začervenanie
  • bolesť
  • strata funkcie orgánu

Systémové vysoké hladiny TNF vyvolávajú symptómy podobné hypotenznému šoku. Ide o stav, pri ktorom dochádza k multiorgánovému zlyhaniu a strate vedomia v dôsledku akútnej reakcie organizmu na túto látku. Preto sa TNF-alfa ako protirakovinové liečivo podáva iba lokálne do nádoru.

Dlhodobé vystavenie nízkym hladinám TNF sa vyskytuje počas rozvoja neoplastického ochorenia. Takáto dlhodobá prítomnosť zvýšeného faktora nekrózy nádorov spôsobuje syndróm chradnutia.

Zvýšené hladiny TNF-alfa v tele sú spojené so zvýšenou náchylnosťou na alergie. Táto látka sa môže podieľať aj na vzniku astmy. V súčasnosti vedci spájajú vznik mnohých autoimunitných ochorení s abnormálnymi hladinami rastového faktora v tele.

TNF-alfa ako liek

História TNF-alfa v medicíne začala koncom 19. storočia. Chirurg William Coley z New Yorku pozoroval zmenšenie malígneho nádoru po lokálnom podaní streptokokových baktériíStreptococcus pyogenes . V ďalšej etape práce výskumník začal používať mikroorganizmy zabité vysokou teplotou. Štúdie ukázali, že zmenšenie nádoru nesúviselo so samotnými živými baktériami, ale s látkami obsiahnutými v ich bunkových stenách. Hemoragická nekróza fibrosarkómu vyvinutá u laboratórnych zvierat, ktorým sa podávali polysacharidy, ktoré sú súčasťou bakteriálnych bunkových stien.

V roku 1975 bol izolovaný cytokín, ktorý sa tvorí v imunitnej odpovedi na bakteriálny polysacharid, ktorý objavil William Coley. Ukázalo sa, že to spôsobuje imunitný proteín a nie bakteriálne látkyhemoragická nekróza nádorov. Látka dostala názov „ tumor necrosis alpha factor “, čo je skrátene TNF-alfa.

Alfa tumor nekrotizujúci faktor sa používa ako protirakovinové liečivo. Pre jeho silný toxický účinok na organizmus ho nemožno podávať systémovo. Používa sa len lokálne pri liečbe nádorov. Stále prebieha výskum modifikácie tejto látky s cieľom získať liek so zníženou toxicitou a zvýšenou účinnosťou.

Inhibítory TNF-alfa ako lieky

Inhibítory TNF sú lieky, ktoré potláčajú fyziologickú odpoveď na tumor nekrotizujúci faktor (TNF) ako súčasť zápalovej odpovede.

Faktor nekrózy nádorov sa podieľa na vzniku autoimunitných a imunitných porúch. Táto skupina porúch zahŕňa choroby ako:

  • reumatoidná artritída
  • Ankylozujúca spondylitída
  • zápalové ochorenie čriev
  • psoriáza
  • pyoderma
  • refraktérna astma

Preto stále prebieha výskum nových inhibítorov TNF, ktoré by sa dali použiť pri liečbe týchto ochorení.

Vzhľadom na úlohu TNF-alfa pri odstraňovaní rakovinových buniek stimulujú inhibítory tohto proteínu tvorbu neoplastických zmien, ako sú lymfómy. Ďalšie vedľajšie účinky týchto liekov zahŕňajú:

  • infekcie (najmä reaktivácia latentnej tuberkulózy)
  • zlyhanie srdca
  • excitácia autoprotilátok
  • reakcie v mieste vpichu

Inhibíciu aktivity TNF možno dosiahnuť monoklonálnymi protilátkami. Táto skupina liekov zahŕňa:

  • infliximab
  • adalimumab
  • certolizumab
  • golimumab

Blokádu aktivity TNF možno vyvolať aj použitím rekombinantného receptorového proteínu, ktorý blokuje receptor faktora nekrózy nádorov. Liečivo, ktoré pôsobí týmto spôsobom, je etanercept.

Inhibítory TNF v liečbe reumatoidnej artritídy

Ukázalo sa, že faktor nádorovej nekrózy hrá kľúčovú úlohu pri rozvoji reumatoidnej artritídy. Ukázalo sa, že hladiny TNF sa zvyšujú ako v synoviálnej tekutine, tak aj v synovii pacientov s reumatoidnou artritídou. To vedie k vytvoreniu lokálneho zápalu.

Klinické použitie inhibítorov TNF pri reumatoidnej artritíde preukázali Marc Feldmann a Ravinder N. Mainia. Anti-TNF lieky pomáhajú eliminovať abnormálnu aktivitu B buniek, ktoré sú zodpovedné za rozvoj ochorenia.

Terapia, ktorá kombinuje inhibítory TNF s metotrexátom, sa tiež ukázala ako účinnejšia pri obnove kvality života u pacientov s reumatoidnou artritídou v porovnaní s terapiou jedným liekom.

Inhibítory TNF v liečbe rakoviny

Vzhľadom na už opísanú účasť TNF na tvorbe metastáz našli inhibítory tejto látky uplatnenie ako potenciálne protirakovinové liečivá

Anti-TNF terapia preukázala len miernu účinnosť pri liečbe rakoviny.

Infliximab, inhibítor TNF-alfa, spôsobuje u niektorých pacientov predĺženú stabilizáciu ochorenia.

Ďalší liek z tejto skupiny, etanercept, bol skúmaný pri liečbe pacientov s rakovinou prsníka a vaječníkov. Preukázala tiež stabilizáciu chorobného stavu u pacientov.

Na druhej strane štúdie o použití týchto liekov pri liečbe pacientov s pokročilým karcinómom pankreasu nepreukázali uspokojivú účinnosť v porovnaní s placebom.

Prirodzene sa vyskytujúce inhibítory TNF

Najnovšie výskumy ukazujú, že aj účinné látky obsiahnuté v rastlinách môžu mať schopnosť inhibovať TNF-alfa. Tieto vlastnosti majú kurkumín nachádzajúci sa v kurkume a katechínoch zo zeleného čaju.

Existujú aj štúdie, ktoré naznačujú, že protizápalové vlastnosti kanabisu a echinacey súvisia s inhibíciou faktora nekrózy nádorov.

O autoroviSara Janowska, MA vo farmáciiDoktorand interdisciplinárneho doktorandského štúdia v odbore farmaceutické a biomedicínske vedy na Lekárskej univerzite v Lubline a Inštitúte biotechnológie v Białystoku Absolvent farmaceutického štúdia na Lekárskej univerzite v Lubline so špecializáciou Rastlinné lekárstvo. Magisterský titul získala obhajobou práce v odbore farmaceutická botanika o antioxidačných vlastnostiach extraktov získaných z dvadsiatich druhov machov. V súčasnosti sa vo svojej výskumnej práci zaoberá syntézou nových protirakovinových látok a štúdiom ich vlastností na rakovinových bunkových líniách. Dva roky pracovala ako magistra farmácie v otvorenej lekárni.

Prečítajte si viac článkov od tohto autora

Kategórie:

Onkológia