Inhibítory tyrozínkinázy sú lieky používané pri liečbe rakoviny. Pôsobenie tejto skupiny látok je založené na blokovaní špecifického typu enzýmov – tyrozínkináz. Štúdie z posledných 30 rokov ukázali, že tieto enzýmy vykazujú zvýšenú aktivitu v rámci neoplastických lézií. Inhibítory tyrozínkinázy sa používajú v cielenej terapii proti rakovinovým bunkám.

Inhibítory tyrozínkinázy(TKI, inhibítory tyrozínkinázy) patria do skupiny molekulárne cielených liekov a používajú sa pri liečbe rakoviny. Ak sa používajú ako súčasť cielenej terapie, pôsobia selektívne a majú výrazne menej vedľajších účinkov.

Čo je farmakoterapia rakoviny?

Základnou metódou farmakologickej liečby neoplastických zmien je chemoterapia. Následkom poškodenia sa neoplastické bunky môžu neobmedzene deliť. Tiež nepodliehajú programu prirodzenej bunkovej smrti alebo apoptóze. Mechanizmus účinku liekov z tejto skupiny je založený na blokovaní bunkového delenia a iniciácii ich smrti.

Hlavným problémom chemoterapie je, že cytostatiká sú toxické pre choré aj zdravé bunky. Blokujú delenie buniek v celom tele. Poškodzujú najmä tie tkanivá, v ktorých sa tvorí veľké množstvo nových buniek, napríklad kostnú dreň. Tento mechanizmus je zodpovedný za vážne vedľajšie účinky chemoterapie.

V súčasnosti sa hľadanie nových protirakovinových liekov zameriava na látky, ktoré budú v maximálnej možnej miere škodlivé pre rakovinové bunky, pričom tie zdravé nezničia. Vďaka veľkému pokroku v oblasti molekulárnej biológie sa podarilo vytvoriť lieky, ktoré fungujú inak ako klasické cytostatiká. Tento nový prístup sa nazýva cielená terapia.

Cielená terapia je založená na blokovaní dráhy signálov, ktoré stimulujú delenie v rakovinových bunkách. Zameriava sa na špecifické poškodenie prenosu informácií, nie na samotné delenie buniek. Vďaka tomuto prístupu sú nové lieky selektívnejšie voči rakovinovým bunkám ako klasické cytostatiká. Inhibítory tyrozínkinázy sú takéto prípravky.

Ako dochádza k neoplastickým zmenám?

Rakovinové bunky sa tvoria navplyv mutácií v DNA, teda genetickom materiáli, ktorý obsahuje informácie o ich správnom fungovaní. Nie všetky jeho poškodenia však vedú k vzniku rakoviny. Zmena musí byť o informáciách o životnom cykle a delení. Zdravé bunky sa delia, keď dostanú signál, že je to potrebné. Ak sú poškodené, podstúpia apoptózu alebo programovanú smrť. Rakovinové bunky nemajú túto reguláciu, a preto sa nekontrolovateľne delia.

Mutácie DNA môžu vzniknúť spontánne. Neoplastické zmeny sú však najčastejšie spôsobené vonkajším faktorom. Môže ísť o chemické mutagény, teda rôzne druhy toxických látok, ktoré toxicky pôsobia na genetický materiál. Napríklad také toxíny obsahuje cigaretový dym. Existujú aj fyzikálne mutagény. Táto skupina zahŕňa rôzne typy žiarenia, napr. UV.

Schopnosť vyvolať neoplastické zmeny majú aj onkogénne vírusy. Je to kvôli spôsobu, akým sa množia v ľudských bunkách. Vírusy zavádzajú svoj genetický materiál do našej DNA a spôsobujú v nej zmeny. Štúdie ukázali, že niekedy dochádza k týmto modifikáciám syntézy tyrozínkináz. Zmeny tohto typu narúšajú kontrolu tela nad cyklami bunkového delenia.

Aká je funkcia tyrozínkináz?

Tyrozínkinázy sú enzýmy, ktoré pôsobia ako regulačné proteíny. Používajú sa na prenos informácií o základných funkciách bunky, ako je rast, pohyb alebo delenie. Tyrozínkinázy poškodené mutáciami vysielajú nepravdivé informácie, čo vedie k vzniku neoplastických zmien.

Tieto enzýmy možno rozdeliť do dvoch skupín: receptorové kinázy umiestnené na bunkových membránach a cytoplazmatické kinázy umiestnené vo vnútri bunky. Receptorové proteíny v membránach dostávajú informácie zvonku bunky vo forme chemických molekúl, ktoré sa na ne viažu. Takouto informáciou môže byť napríklad výzva na začatie delenia buniek.

Intracelulárne tyrozínkinázy sú zodpovedné za prenos signálu z receptorových proteínov do bunky. Stimulácia kináz spúšťa proteínovú kaskádu, ktorá vedie k prenosu signálu do bunkového jadra. Ak ide o informáciu o začatí bunkového delenia, spustí sa po jeho prenose cytoplazmatickými kinázami, ktoré boli predtým stimulované receptorovými kinázami. Tento regulačný systém zabezpečuje, že všetky zdravé bunky v tele fungujú efektívne.

Aké sú účinky poškodenia funkcie tyrozínkinázy?

Mutácia môže viesť kporuchy tohto spôsobu prenosu informácií v bunke. Mutantné tyrozínkinázy nepretržite prenášajú informácie o iniciácii bunkového delenia. Nie sú regulované signálnymi molekulami. To vedie k nekontrolovanému množeniu buniek a tým k tvorbe neoplastických zmien.

Ukázalo sa, že mnohé malígne novotvary, vrátane leukémie, vykazujú zvýšenú aktivitu tyrozínkináz. Mutované proteíny v týchto neoplastických léziách absorbujú a prenášajú signály príliš intenzívne. To vedie k narušeniu bunkových procesov, ako je množenie a programovaná smrť.

K dysregulácii môže dôjsť aj prostredníctvom aktivácie autosekrečného enzýmu. V dôsledku chyby tyrozínkináza stimuluje syntézu vlastného aktivačného proteínu. Tento proteín aktivuje kinázu, ktorá opätovne stimuluje syntézu aktivátora. To vytvára samozosilňujúcu reakčnú slučku. Tento typ chyby vo fungovaní tyrozínkináz bol pozorovaný okrem iného pri rakovine prsníka, rakovine vaječníkov, rakovine močového mechúra a rakovine mozgu.

Ako fungujú inhibítory tyrozínkinázy?

Mechanizmus účinku inhibítorov tyrozínkinázy je založený na naviazaní týchto liečiv na aktívne centrum enzýmu. Týmto spôsobom liek blokuje aktiváciu tyrozínkinázy. Dôsledkom je, že sa zastaví prenos informácií do jadra o začiatku nového oddielu.

Inhibítory tyrozínkinázy sú účinné lieky. Vykazujú selektivitu voči neoplastickým bunkám, preto spôsobujú menej vedľajších účinkov ako klasické cytostatiká. Výhodou týchto liekov je aj to, že väčšina z nich je perorálne. To zvyšuje komfort prijatia a odstraňuje komplikácie súvisiace s intravenóznym podaním. Bezpečnosť použitia ako aj synergický efekt znamená, že ich možno použiť spolu s klasickými cytostatikami.

Inhibítory tyrozínkinázy sa v súčasnosti úspešne používajú pri liečbe rakoviny. Výskum nových liekov z tejto skupiny stále prebieha. Mnohé inhibítory tyrozínkinázy sú v štádiu klinického vývoja.

Inhibítory tyrozínkinázy sa delia na nereceptorové a receptorové lieky.

Nereceptorové inhibítory tyrozínkinázy

Lieky z tejto skupiny sú obzvlášť účinné proti rakovinovým bunkám chronickej myeloidnej leukémie a akútnej lymfocytovej leukémie. Táto terapeutická skupina zahŕňa:

  • imatinib - prvý registrovaný liek, ktorý blokuje aktivitu tyrozínkináz. Používa sa pri liečbe leukémie a inoperabilných rakovín tráviaceho traktu. Liečba imatinibom vám umožňuje dosiahnuťvysoké percento remisie s relatívne nízkymi toxickými účinkami. Najväčším problémom terapie týmto liekom je rezistencia. Môže sa vyvinúť počas liečby, ale neoplastické lézie môžu byť u niektorých pacientov tiež primárne rezistentné na imatinib. Týka sa to 20 – 30 % pacientov, ktorí podstupujú liečbu po prvýkrát
  • dasatinib – používa sa pri liečbe chronickej myeloidnej leukémie v prípade rezistencie na imatinib
  • nilotinib – používa sa aj pri rezistencii na imatinib

Inhibítory receptorovej tyrozínkinázy

Do tejto skupiny liekov patria inhibítory receptorových kináz lokalizovaných na povrchu bunkových membrán. V závislosti od typu receptora, na ktorý inhibítor pôsobí, možno ho rozdeliť do troch typov:

Inhibítory receptora pre epidermálny rastový faktorsa používajú pri liečbe malígnych novotvarov, napríklad rakoviny hrubého čreva, krčka maternice, pľúc alebo prostaty.

  • gefitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Inhibítory receptora pre vaskulárny endoteliálny rastový faktorblokujú tvorbu nových krvných ciev v neoplastických léziách. Takmer všetky neoplastické nádory vylučujú vaskulárny endoteliálny rastový faktor ako odpoveď na nedostatok kyslíka. Stimuluje tvorbu krvných ciev v neoplastickej oblasti. To umožňuje okysličenie nádoru a jeho ďalšie zväčšovanie. Použitím inhibítorov vhodných tyrozínkináz možno tento proces zablokovať. Táto skupina liekov zahŕňa:

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenib

Inhibítory receptora rastového faktora doštičieksa používajú pri liečbe myeloidnej leukémie, glioblastómu a mnohých iných druhov rakoviny. Používajú sa tiež ako imunosupresíva pri reumatoidnej artritíde. Táto skupina zahŕňa: tandutinibleflunomid

Vedľajšie účinky inhibítorov tyrozínkinázy

Nežiaduce účinky týchto liekov sa pozorujú u viac ako 70 % pacientov. Našťastie majú zvyčajne mierny až mierny stupeň závažnosti. Intersticiálna pneumónia je závažnou komplikáciou liečby, ale vyskytuje sa veľmi zriedkavo. Najčastejšie vedľajšie účinky:

  • hnačka
  • zmeny pleti
  • slabosť
  • dysfunkcia pečene
O autoroviSara Janowska, MA vo farmáciiDoktorand medziodborového doktorandského štúdia v odbore farmaceutické a biomedicínske vedy na Lekárskej univerzite v rLublin a Inštitút biotechnológie v Białystoku Absolvent farmaceutického štúdia na Lekárskej univerzite v Lubline so špecializáciou na rastlinnú medicínu. Magisterský titul získala obhajobou práce v odbore farmaceutická botanika o antioxidačných vlastnostiach extraktov získaných z dvadsiatich druhov machov. V súčasnosti sa vo svojej výskumnej práci zaoberá syntézou nových protirakovinových látok a štúdiom ich vlastností na rakovinových bunkových líniách. Dva roky pracovala ako magisterka farmácie v otvorenej lekárni.

Prečítajte si viac článkov od tohto autora

Kategórie:

Onkológia